哪些常用药会降低免疫治疗的疗效?


质子泵抑制剂(PPI)是一类用于治疗胃食管反流和溃疡等疾病的临床常用药物。而服用质子泵抑制剂,是否会对癌症患者的抗癌治疗产生影响?近期,一项发表在《英国癌症杂志》(British journal of cancer)的研究发现,服用质子泵抑制剂,可能会显著降低免疫检查点抑制剂阿替利珠单抗 (atezolizumab)治疗晚期非小细胞肺癌的疗效。

哪些常用药会降低免疫治疗的疗效?
截图来源:British journal of cancer

质子泵抑制剂,可能会显著降低免疫检查点抑制剂阿替利珠单抗治疗晚期非小细胞肺癌的疗效

阿替利珠单抗是一种免疫检查点抑制剂,通常用于治疗肺癌。该药物可以增强免疫系统的功能,从而能够杀死或控制癌细胞。 该研究纳入了1202例非小细胞肺癌的患者。结果发现,在ACP组(阿替利珠单抗+卡铂+紫杉醇治疗)和ABCP组(阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇治疗)中,质子泵抑制剂的使用与较差的总生存期和较差的无进展生存期相关,在接受ACP或ABCP治疗的患者中,使用质子泵抑制剂是一个负面的预后标志物。可见使用质子泵抑制剂与免疫疗法治疗非小细胞肺癌的疗效显著降低有关阿替利珠单抗,但不会影响只接受化疗药物患者的生存期。这其中潜在的原因研究者推测:因为质子泵抑制剂会导致肠道菌群发生显著变化,而肠道菌群在调节免疫功能方面发挥着重要的作用。因此,质子泵抑制剂可能会阻止免疫系统激活,从而影响免疫检查点抑制剂对癌症的治疗效果。

肠道菌群会影响免疫治疗疗效?

的确有越来越多的研究证明肠道菌群居然对肿瘤免疫治疗效果有着巨大影响。实际上,大量的临床试验线索都表明微生物组对于癌症研究至关重要。2018年初,国际顶级期刊《科学》(Science)杂志连发三篇重磅文章,聚焦肠道微生物对肿瘤免疫治疗的重要影响,证实在人体中肠道菌群会影响肿瘤免疫治疗的疗效,以及肠道菌群对于抗PD-1免疫疗法的重要性。

今年,北京大学肿瘤医院发起了目前全球较大的基于消化道肿瘤抗PD-1/PD-L1免疫治疗的肠道菌群研究。该研究招募了近百位接受抗PD-1/PD-L1治疗的晚期消化道癌症患者,在免疫治疗之前和免疫治疗期间收集了粪便样本,并进行了临床评估。

通过对消化道肿瘤病人的肠道菌群进行16S和宏基因组测序,并结合一系列的临床信息,研究团队发现肠道菌群的特定菌种以及某些特定的代谢通路与抗PD-1/PD-L1免疫治疗应答具有一定相关性,特别是某些产短链脂肪酸的共生菌。

进一步的分析发现,特定菌种的比例与患者的生存期存在一定关联。而在2020年同月加拿大卡尔加里大学的一项研究中,研究人员又惊奇地发现,肠道细菌竟可以使癌症免疫治疗的疗效提高4倍!在四种癌症小鼠模型中,研究人员最终确定了三种与与阳性免疫治疗结果相关的肠道菌群:假双歧杆菌、约翰逊乳杆菌和奥尔森氏菌。

抗生素的使用会干扰菌群代谢,是否抗生素将影响免疫治疗疗效?

回答这一问题,我们继续从临床研究当中寻找答案。·既往一项回顾性研究分析显示抗生素使用与免疫检查点抑制剂治疗时间相近,对抗肿瘤反应和生存结局有负面影响,这种相关性可能与微生物菌群的变化有关。

2018年纪念斯隆凯特琳癌症中心就以患者在使用免疫药物之前的30天内是否使用了抗生素对不同瘤种患者进行探索。结果显示,对于晚期肾细胞癌患者而言,使用抗生素组使用免疫治疗的病情进展(PD)风险、PFS期和OS期分别是75%、1.9个月和17.3个月,而没有使用抗生素组这三项指标是22%、7.4个月和30.6个月,二者相差了近一倍多。而对于晚期非小细胞肺癌,免疫治疗之前30天之内使用抗生素,PD似乎没有受到影响,但对OS期的影响是最大的(7.9个月对24.6个月)。该研究已发布在《肿瘤学年鉴》(Annals of Oncology)杂志上。

2021年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会公布了一项抗生素使用与替雷利珠单抗单药临床疗效的相关性汇总研究。结果显示在食管癌、肝癌和尿路上皮癌中抗生素的使用对替雷利珠单抗治疗的总生存(OS)期有负面影响,抗生素使用(ATB+)组较未使用组(ATB-)OS明显降低,且存在显著性差异,在非小细胞肺癌中ATB+ 组较ATB-组生存率呈现降低的趋势但不具有显著差异。以第1次替雷利珠单抗给药时间为标准,抗生素的使用时间间隔对生存率的负面影响,在不同肿瘤类型中是不同的,这补充了既往研究忽略了抗生素使用时间间隔的偏差,为抗生素的使用对ICI药物临床疗效的影响提供了新的参考。

综上所述,免疫治疗带来明确治疗疗效的同时,也不可避免地存在一定的毒副反应,临床当中的很多情况都不能一概而论,需要区别对待并制定个体化的治疗策略。而往往在这个时候,临床医生的经验与水平就显得尤为重要。因此,对于免疫治疗有治疗意向的患者建议到专业的医生团队接受治疗,在利用有效的医疗资源的前提下,将毒副反应最小化的同时将疗效尽可能发挥到最大化。

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